粪菌移植 | 脂肪肝虽可怕，粪菌移植有望击败它！
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（ NASH）及非酒精性脂肪性肝硬化，是目前最常见的慢性肝病之一[1]。其发病率在世界范围内呈明显上升趋势，由于目前尚无确切的特效治疗方式，严重影响人类健康。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群通过肝-肠轴影响肝功能，肠道菌群失调是 NAFLD发病的重要原因。因此，通过粪菌移（FMT）纠正肠道菌群失调，改善肠黏膜屏障功能，可以预防和减轻NAFLD的发生、发展。
NAFLD的可能发病机制
◆“多次打击”假说
NAFLD的发病机制尚未清晰，早期NAFLD的发病机制普遍认为与“两次打击”学说相关。通过“一次打击”导致脂质堆积并引起脂肪变性，从而增加了肝脏对“第二次打击” 造成损伤的易感性，产生内质网应激、氧化应激、线粒体功能障碍等，导致肝细胞损伤和大量炎症因子的分泌，从而进一步恶化为非酒精性肝炎、 肝纤维化、肝硬化等。随着研究的深入，“二次打击”学说已经不能完全解释NAFLD的发病机制。近年来，“多次打击”假说逐渐引起大家的关注，肠源性细菌毒素、胰岛素抵抗、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、脂质过氧化和内质网应激等多种因素平行交织、相互促进，推进NAFLD的发展，被认为是后续的“多次打击”[2]，共同诱导了NAFLD的发生和发展。
◆胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是NAFLD疾病进展过程中的重要环节和重要危险因素。胰岛素抵抗可促进肝脏脂质合成，抑制肝脏脂肪酸β氧化，抑制脂肪的脂解作用，从而引起肝脏脂质沉积，增加肝细胞对多种损害因素的敏感性，最终导致肝细胞脂肪性病变[2]。
◆脂毒性
脂毒性是指过量游离脂肪酸（FFA）诱导胰岛β细胞产生大量一氧化氮 (NO), 造成一系列细胞毒性损伤。NAFLD患者血浆FFA水平显著增加是机体产生胰岛素抵抗的主要原因，此外，血浆FFA含量增加导致肝细胞中脂肪酸氧化超负荷，诱导线粒体损伤并产生大量活性氧(ROS)，引起氧化应激、内质网应激、炎症反应等，推进了疾病的进展过程。
◆肠道微生物
近年来研究发现，肠道微生物参与营养吸收、物质代谢及免疫防御，肠道菌群失调可影响胆汁酸代谢及机体免疫反应，导致肠-肝轴功能失调，这是导致NAFLD发病的重要原因[3]。
有研究表明，通过FMT来调节肠道菌群，改善肠黏膜屏障功能，可以预防和减轻NAFLD的发生和发展。
FMT与NAFLD的关系
◆转变肠道菌群构成，减少产内毒素菌并增加益生菌
脂多糖（LPS）又称内毒素，是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，是增加肠道屏障通透性，激活肠道免疫细胞分泌炎症介质，导致自身免疫性肠道炎症发生的主要致病物质。NAFLD患者肠道菌群往往呈现革兰阴性杆菌增多的特点。FMT可通过从健康人粪便中提取完整的粪菌予移植，改善患者肠道菌群构成，减少内毒素的产生和内毒素介导的炎症反应，同时使益生菌及其有利代谢物增加，改善肠道屏障功能，维持肠道菌群的生态平衡[4]。
◆增加紧密结合蛋白和丁酸盐，修复肠黏膜屏障
FMT可通过增加肠上皮细胞紧密连接蛋白表达，降低肠黏膜通透性，起到修复机械屏障的作用。另外，FMT亦增加产丁酸盐菌，而丁酸盐能够增强肠黏膜免疫屏障作用，从而阻止细菌及其代谢产物等进入血液引起炎症反应，改善NAFLD患者病情[4]。
◆增加肝内胰岛素受体表达，改善胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是肝脏脂质代谢紊乱的发生机制之一，通过影响脂质代谢加重肝内脂质沉积。因此，增加胰岛素受体表达，增强胰岛素敏感性，可改善肝细胞脂质沉积，减少脂质氧化应激引起的炎症反应。多项研究表明，FMT可通过增加产丁酸盐菌来提高肝内胰岛素受体的表达，从而改善胰岛素抵抗，减轻肝细胞脂肪沉积，维持脂质代谢平衡[4]。
◆FMT减少DAMPs的活化和迁移
损伤相关分子模式（DAMPs）是细胞或组织损伤时释放至损伤部位的一系列炎症反应因子，如高迁移率族蛋白B1、S100蛋白、核DNA等，是非感染性炎症反应发生的主要机制[5]，是参与NAFLD发病的机制之一。FMT可通过减少脂多糖（LPS）及下调DAMPs受体水平，减轻或阻断持续炎性浸润，改善肝脏损害。
小结
肠道菌群在NAFLD发生、发展中扮演了重要的角色，通过FMT调节肠道菌群，可降低炎症反应、修复肠道机械屏障和免疫屏障、上调胰岛素受体水平、改善胰岛素抵抗、减弱DAMPs的活化和迁移，进而改善NAFLD患者的病情。因此，FMT可能成为基于肝-肠轴的NAFLD特异治疗的方式之一。然而，该方式目前仍处于基础和动物实验阶段，有待临床应用研究结果的进一步证实。
引用文献
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