粪菌移植 | 治疗阿尔茨海默病的新曙光——粪菌移植！
《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，截至2019 年，中国现存的阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆患病人数为13243950例[1]，而且这个数字还在随人口老龄化不断攀升。虽然AD发病缓慢，但病情会进行性加重，由最初的短期记忆丧失发展为语言障碍和定向障碍等行为问题，逐渐丧失机体功能，最终导致死亡[2]。
近年来，大量临床和实验证据都已证明肠道微生态的构成与衰老和AD存在密切的关联，粪菌移植（FMT）有望成为预防或治疗AD的良方。
案例报道
Journal of Internal Medicine上发表的一个案例报道，一位82岁男性因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎住院后，出现复发性艰难梭菌感染。该患者曾多次使用抗生素治疗艰难感染：古霉素、万古霉素与甲硝唑、非达霉素等无效。患者记忆和认知能力逐渐下降。患者服用美金刚（28毫克，每天一次）和多奈哌齐（23毫克，每天一次）。病人的痴呆症状包括混乱、记忆力减退、抑郁和情绪低落。在最近一次由神经科医生进行的简易精神状态检查（MMSE）中，病人得了20分（轻度认知障碍），表明轻度认知障碍。患者的妻子报告说，他似乎不再喜欢社交，需要大量的帮助来完成基本任务，如准备食物、洗澡和服药。神经精神测试显示在记忆和语义语言能力方面有明显的损伤。他在这些方面的得分在功能的第一到第五个百分位之内。
在详细与患者谈论了粪菌移植手术相关的潜在风险和益处后，患者同意使用85岁妻子作为供体的大便进行了FMT输注。患者妻子智力敏锐，情绪正常，情绪稳定。
手术后，患者的艰难梭菌感染症状消失，2个月后再次大便检查为阴性。在粪菌移植（FMT）后2个月的随访中，患者妻子报告患者的精神敏锐度和情感都有所改善。患者的MMSE评分提升至26分（认知功能正常）。FMT后4个月，患者报告了记忆的持续改善（可记起女儿的生日，治疗之前无法回忆），且AD症状无显著进展。FMT后6个月，患者的情绪明显改善，互动性更强，表现出更多的表达情感，MMSE评分升至29分。
阿尔茨海默症与肠道菌群
大脑和肠道微生物群之间通过脑-内脏-交感神-经轴（脑肠轴）进行交流。脑肠轴由中枢神经系统、 神经内分泌系统、免疫系统、自主神经系统的交感神经、副交感神经分支、肠神经系统和肠道微生物群构成[3]。
肠道微生物群参与调控大脑的许多功能，例如：细菌通过迷走神经和肾上腺素能神经等多种通讯方式，调控外周神经系统和中枢神经系统的活动。调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活状态，HPA轴受刺激而释放皮质醇，进而控制脑小胶质细胞的活化状态；影响细胞因子的释放及单核细胞从外周向大脑的迁移；产生神经递质、神经肽和激素等多种物质，影响宿主的精神健康[4]。
肠道菌群影响AD的可能机制
肠道菌群可通过包括代谢产物、神经递质及慢性神经炎症等多途径，影响AD的发生[5]。
图1 肠道菌群影响AD的可能途径
◆ 细菌代谢产物影响中枢神经系统
肠道菌群可以产生脂多糖（LPS）、多胺、短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物影 响中枢神经系统（CNS）。
◆ 肠道菌群通过神经递质影响AD
压力和情绪会导致大脑通过释放激素或神经递质影响肠道微生物组成，肠道菌群也可通过产生神经递质前体或调节神经递质，影响大脑功能。如：抑郁和焦虑常常伴随着结肠运动的改变，而结肠运动又改变了肠道微生物的组成 和稳定[6]。肠道菌群可以合成γ-氨基丁酸（γ-GABA）,刺激肠壁嗜铬细胞 分泌5-羟色胺（5-HT），影响脑内脑源性神经营养因子、多巴胺（DA）的表达等[7]。
◆ 肠道菌群与慢性神经炎症
炎症反应对大脑既有利又有害。一方面，慢性、轻度TLR4刺激可通过激活神经元自噬来减少Tau白的过磷酸化；另一方面，炎症在AD的发展过程中起促进作用。
肠道菌群与神经系统的正常运作密切相关，但当微生物群的稳态变化导致肠道通透性增加时，可促进细菌和内毒素在肠道上皮屏障上的易位，引发与促炎细胞因子产生相关的免疫应答，从而导致各种神经系统疾病。
肠道菌群可通过自身代谢产物、影响机体生理功能状态、免疫及内分泌等多种途径来调控中枢神经系统的功能，与AD的发生与发展密切相关。而调节肠道菌群可直接减轻AD病理改变、缓解脑内炎症、影响血脑屏障及神经递质产生，对AD发挥积极防治作用。而用粪菌移植(FMT)的方法来调控肠道菌群有望成为治疗中枢神经系统疾病的重要新手段。
文献来源
[1]任汝静，殷鹏，齐金蕾，等.中国阿尔茨海默病报告2021[J].诊断学理论与实践，2021，20（4）：317-337.
[2] Xu R , Wang Q Q . Towards understanding brain-gut-microbiome connections in Alzheimer's disease[J]. Bmc Systems Biology, 2016, 10(S3).
[3]Francesca L R , Mario C , Daniela R , et al. The Gut-Brain Axis in Alzheimer's Disease and Omega-3. A Critical Overview of Clinical Trials[J]. Nutrients, 2018, 10(9):1267-.
[4] Mayer E A , Tillisch K , Gupta A . Gut/brain axis and the microbiota[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(3):926-938.
[5]王虹, 牛辰, 汪慧菁,等. 从肠道菌群角度认识阿尔茨海默病的潜在发病机制[J]. 微生物与感染, 2019, 14(5):7.