急性感染的早期诊断标志物——IL-6简介

白细胞介素6（IL-6）是一种炎症因子，对感染性疾病的早期诊断、病情评估、疗效监控和预后判断等方面具有创新意义的诊断指标，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。

IL-6简介

上世纪70年代，IL-6最早被Kishimoto小组鉴定为由T细胞产生的可溶性蛋白，可激活B细胞分化为产生抗体的细胞，因此，它最初被称为B细胞刺激因子2（BSF-2）。1986年，研究人员在成纤维细胞中发现了IFN-β2和一个26-kD的蛋白，它们被证明与BSF-2相同。同年，人BSF-2基因的cDNA被成功克隆。1987年，肝细胞刺激因子和浆细胞瘤生长因子被克隆，它们也被证明是IL-6，同时证实了该蛋白质的多种生物活性。1988年，在题为“急性期和免疫反应的调节：一种新的细胞因子”的会议上，该分子被首次命名为IL-6^[1]。

结构：IL-6是一个小分子糖蛋白，分子量为19-28kDa，由184个氨基酸形成四个α螺旋结构，通常以单体存在，等电点为5.0。编码人IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子和5个外显子。IL-6有3个受体结合位点，包括1个特异性IL-6结合受体蛋白（IL-6R）和2个gp130（信号转导蛋白）结合位点^[2]。

IL-6结构（图片来源于uniprot）

产生：IL-6可以由淋巴样和某些非淋巴样细胞产生，如T淋巴细胞、B淋巴细胞等淋巴样细胞，巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等非淋巴样细胞等。此外，成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞等细胞也可以分泌IL-6^[2]。

IL-6信号传导

IL-6的信号传导机制涉及其与受体（IL-6R）和共受体gp130的结合，主要通过经典信号传导、反式信号传导以及反式呈递等多种途径激活细胞内信号通路，以实现对细胞功能的调控^[3]。

经典信号传导：在经典信号传导通路中，IL-6首先与其受体IL-6R结合形成复合物，然后该复合物与细胞膜上的gp130蛋白结合，激活细胞内的信号传导机制，从而触发下游的信号转导和基因表达过程。

反式信号传导：IL-6R以可溶形式（SIL-6R）存在。SIL-6R与IL-6结合的亲和力与IL-6R相似，其结合物与gp130结合，从而激活细胞内的信号传导。

反式呈递：反式呈递主要发生在树突状细胞提供IL-6信号并与接受IL-6的T细胞之间的抗原特异性相互作用中。IL-6与树突状细胞内的IL-6受体结合后，复合物被运输到质膜，识别T细胞并通过gp130介导的机制使T细胞中的STAT3被磷酸化，从而启动信号传导过程。

IL-6信号传导机制^[3]

此外，某些研究表明，IL-6受体在特定情况下也可以定位于细胞内，并通过胞内信号通路调控细胞反应。然而这种机制较少见，且其生物学功能尚未完全明确。

IL-6检测的临床应用

IL-6是炎症免疫反应中重要的细胞因子之一，能够促进B细胞分泌抗体、促进T细胞生长和IL-2的产生等；此外，还可以调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用；IL-6在多种疾病时均有明显改变，其水平与疾病的活动期、肿瘤的发展变化、排斥反应程度以及治疗效果都密切相关；对患者体液中IL-6水平的检测可反映患者的病情变化^[4]。

IL-6在炎症和免疫等疾病中的生物学作用^[5]

感染性疾病：IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT），而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2h达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP^[6]，因此，在临床使用时，往往需要多个指标进行联合检测，提高检测结果的准确性。

肿瘤：IL-6在某些肿瘤中表达升高如浆细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、多发性骨髓瘤、Lennert淋巴瘤、霍奇金病、心脏黏液瘤和宫颈癌等^[4]。

其他疾病：术后、烧伤、急性感染、器官移植排斥反应等疾病时，患者体液(血清、尿液、囊液、培养上清)中也可观察到IL-6明显升高^[4]。

参考文献：

[1]Kang S, Narazaki M, Metwally H, Kishimoto T. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine. J Exp Med. 2020 May 4;217(5):e20190347.

[2]李天星，陈建明，蒲晓允，赵树铭，现代临床医学免疫学检验技术,2014年第一版

[3]Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021 Mar 1;33(3):127-148.

[4]中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2017,40(04): 243-257.

[5]Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and diseas[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Sep 4;6(10):a016295.

[6]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验规范.北京:人民卫生出版社.