揭秘胃健康隐形杀手——幽门螺旋杆菌

2005年10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2005年诺贝尔生理医学奖授予澳大利亚科学家巴里·马歇尔(Barry J.Marshall)和罗宾·沃伦(J.Robin Warren)，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌——幽门螺旋杆菌，他们使得原本慢性、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和其它一些药物短期就可治愈的疾病。

图片来源于https://www.nobelprize.org/

幽门螺旋杆菌的发现史

◆早期发现

早在1875年，一名德国解剖学家就发现了寄居在人体胃粘膜层的螺旋样细菌，但是由于无法在容器中培养出纯系菌株，这项发现于是遭到忽视而遗忘。1906年Krienitz等通过人体解剖首次报道人胃内有螺旋体微生物定居，1975年，德国病理学家H.W.Steer等在胃溃疡病人的胃上皮表面或粘液底层发现有细菌存在，这种细菌被观察到至少有一根鞭毛，位于粘液深层，与不存在这种细菌的正常胃比较，有细菌胃的上皮细胞粘液量是减少的。1979年，美国医生W.P.Fung等人在胃炎和胃溃疡病人的胃粘膜表面发现存在螺旋状杆菌，再次提请有关学者注意胃内的细菌在溃疡病的发病机制上所起的作用。同年，当时42岁的澳大利亚珀斯皇家医院的病理科医师罗宾·沃伦在对一位胃溃疡患者胃粘膜活体标本进行常规检验时，意外发现了其中有一条奇怪的蓝线，他换用高倍显微镜观察，发现有无数弯曲状的细菌紧粘着幽门附近的胃上皮，进一步的检查发现，大约50%患者的活体切片上都有这种细菌。但是因为当时流行的观点认为：胃内是高酸环境，因而是一个无菌器官，任何细菌都不可能在胃酸中存活。所以这项研究未得到重视，甚至遭到怀疑、否定，并且还认为，那些组织学检查所发现的胃粘膜上存在细菌的报道是由于检查时标本被污染的原故^[1-5]。

◆再发现

1982年沃伦和马歇尔一起设计施行了一个前瞻性的研究，试图对100位患者的活体组织切片进行研究和细菌培养试验，试图从胃粘膜上培养分离出该菌。由于当时认为这种细菌非常接近于弯曲菌属，所以用非选择性的标准的弯曲菌培养基对这一不知名的细菌进行分离培养，所用的培养条件也是根据弯曲菌确定的，如微需氧和培养时间48小时等。遗憾的是连续34个胃活检标本的培养均未发现细菌生长，培养皿被扔掉。直至1982年12月做的第37次培养，采用了空肠弯曲菌分离技术，由于正值复活节休假，在常压下微氧和37℃的条件下，培养皿中的巧克力琼脂不经意地培养了5天，终于在其中观察到大小不到1毫米的光滑半透明的菌落出现。后面的研究工作表明该细菌生长非常缓慢，其最佳培养时间是3-5天。我国学者1981年用扫描电镜研究慢性胃炎超微结构改变，清晰地拍摄到了幽门螺旋杆菌，由于解释不了，相关照片在论文发表时被弃之，错失了获得诺贝尔奖的机会^[1-5]。

幽门螺旋杆菌^[3]

◆幽门螺旋杆菌的正式命名

由于该菌在许多形态特征上以及含鸟嘌呤和胞嘧啶的DNA量与弯曲菌属相似，沃伦与马歇尔将之命名为“幽门弯曲菌”。1983年，沃伦在《柳叶刀》杂志上发表了一篇短小的论文，并在文章后附上了马歇尔有关他们两人共同研究结果的稿件，这成为幽门螺旋杆菌发现的正式标志。

后来到1987年，医学研究人员才彻底了解这种细菌的16S rRNA序列与其它弯曲菌属细菌有明显不同，它具有其独特的功能及酶特点，建议将其从弯曲菌属中划分出来，故重新成立了一个新的种属——螺旋杆菌属，这种细菌就正式命名为“幽门螺旋杆菌”^[1-5]。

幽门螺旋杆菌简介

幽门螺旋杆菌属革兰氏阴性菌，是一种苛养菌，体外分离培养对所需气体环境、营养条件要求苛刻，且生长缓慢，一般在37℃，微需氧（5%-8%）条件下培养48-72小时才可长成针尖状菌落。

◆形态学特征

幽门螺旋杆菌长25-40μm，宽0.5-10μm，菌体呈多形性，光学显微镜下可见S形、螺旋形、海鸥展翅形、U形、V形、弧形等，体外延长培养时间、营养缺乏或在抗生素压力下菌体可发生球形变。

电镜下呈单极、多鞭毛形态，即菌体的一端可见4-7条鞭毛，末端钝圆、菌体呈螺旋型弯曲的细菌在胃粘膜上皮细胞表面呈典型的螺旋或弧形。菌体末端的成束鞭毛，在细菌运动中起关键作用，无明显荚膜，不产生芽孢，但可产生丰富的尿素酶、氧化酶和过氧化物酶^[6]。

◆流行病学

全球自然人群幽门螺旋杆菌感染率已超过50%，在发达国家感染率约为30%，在发展中国家则可高达80%。在我国，多个中心的大规模自然人群中幽门螺旋杆菌感染的流行病学调查结果显示，我国感染率为40%-90%，平均为59%。不同国家、不同地区幽门螺旋杆菌再感染率不同，有Meta分析显示，发达国家幽门螺旋杆菌再感染率每年<3%，而发展中国家再感染率普遍>3%，差异颇大^[7]。

◆传播途径

人类是目前幽门螺旋杆菌感染唯一明确的传染源，现有研究中从感染患者的胃肠道分泌物、唾液、牙龈和粪便中分离出幽门螺旋杆菌，表明胃-口、口-口传播和粪-口传播是可能的重要传播途径。亲密接触，尤其是家庭内父母与孩子之间的亲密接触，可能是导致幽门螺旋杆菌感染非常重要的因素^[7]。

◆致病机制

幽门螺旋杆菌的发病机制包括三个不同的阶段：胃粘膜的附着和定植、触发和逃避宿主的免疫反应、疾病的发生。

幽门螺旋杆菌经口进入到胃部后，鞭毛运动使幽门螺杆菌能够穿过粘膜层并到达胃上皮，细菌外膜蛋白，即表面粘附素，包括BabA、SabA、AlpA/B和OipA，使细菌能够粘附在胃上皮细胞上，并产生多种毒力因子。细胞毒素相关抗原（CagA）通过IV型分泌系统（T4SS）进入到宿主细胞中，经历酪氨酸磷酸化，导致各种细胞信号通路的激活，这些通路的失调有助于细胞形态变化、细胞极性的破坏和致癌过程的启动，最终破坏细胞功能并导致胃病变的发展^[8]。

幽门螺旋杆菌致病机制^[8]

参考来源：

[1]张越.幽门螺杆菌发现传奇——从2005年度诺贝尔生理医学奖谈起[J].国外科技动态,2005(10):25-32

[2]刘文忠,肖树东.纪念幽门螺杆菌培养成功30周年-通向诺贝尔医学奖之路[J]胃肠病学, 2012, 17(8): 449-452.

[3]向鹏.巴里·马歇尔：人类终将彻底消灭幽门螺杆菌[J]高科技与产业化, 2022, 06(313): 20-23.

[4]Yonezawa H, Osaki T, Kamiya S. Biofilm Formation by Helicobacter pylori and Its Involvement for Antibiotic Resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:914791.

[5]Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984 Jun 16;1(8390):1311-5

[6]徐美东,邵世和.幽门螺杆菌图谱：形态、结构与感染特征[M].北京：科学出版社,2021.1.

[7]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.幽门螺杆菌学组.幽门螺杆菌感染基层诊疗指南[J]中华全科医师杂志.2020,19(5):397-402.

[8]Helicobacter pylori: A Contemporary Perspective on Pathogenesis, Diagnosis and Treatment Strategies，Microorganisms 2024, 12(1), 222.